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注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉說明書
請仔細閱讀說明書并在醫師或藥師指導下使用
[藥品名稱]通用名稱:注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉
英文名稱:Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium for Injection
漢語拼音:Zhusheyong Pailaxilinna Tazuobatanna
[成份]本品為復方制劑，其組份為哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉[哌拉西林(按C23H27N5O7S計)和他唑巴坦(C10H12N4O5S)標示量之比為8:1]。本品輔料為碳酸氫鈉。
[適應癥]本品是由青霉素類抗菌藥物哌拉西林和β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦組成的復方藥物，適用于治療由下列病癥中指定細菌的易感分離株引起的中度至重度感染。
[性狀]本品為白色或類白色粉末。
1.社區獲得性肺炎
由產生β-內酰胺酶的流感嗜血桿菌分離株導致的社區獲得性肺炎(僅限中等嚴重程度)。
2.醫院獲得性肺炎
由產生β-內酰胺酶的金黃色葡萄球菌和對哌拉西林/他唑巴坦敏感的鮑曼不動桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎菌和銅綠假單胞菌導致的醫院獲得性肺炎（中等至嚴重程度）（由銅綠假單胞菌導致的醫院獲得性肺炎應與氨基糖苷類藥物合用治療）。
3.泌尿道感染
由大腸桿菌、變形桿菌屬、銅綠假單胞菌、克雷伯氏肺炎菌、金黃色葡萄球菌(對甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌)導致的泌尿道感染。
4.腔內感染
由產生β-內酰胺酶的大腸桿菌分離株或脆弱擬桿菌族的以下成員導致的闌尾炎(并發穿孔或膿腫)和腹膜炎:脆弱擬桿菌、卵形類桿菌、多形擬桿菌或普通擬桿菌。此族的各個成員是在不到10個病例中研究的。
5.皮膚及軟組織感染
單純性及復雜性皮膚和皮膚組織感染，包括由產生β-內酰胺酶的金黃色葡萄球菌分離株導致的蜂窩組織炎、皮膚膿腫和缺血性/糖尿病足感染。
6.細菌性敗血癥
由大腸桿菌、金黃色葡萄球(對甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌)、克雷伯氏肺炎菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌導致的細菌性敗血癥。
7.子宮內膜炎或盆腔炎
由產生β-內酰胺酶的大腸桿菌分離株導致的產后子宮內膜炎或盆腔炎。
8.與氨基糖苷類藥物聯合用于患中性粒細胞減少癥的病人的細菌感染
由金黃色葡萄球菌(對甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌)、大腸桿菌、克雷伯氏肺炎菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、擬桿菌屬導致的患中性粒細胞減少癥的病人的細菌感染。
9.骨與關節感染
由金黃色葡萄球菌(對甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌)、鏈球菌屬、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、克雷伯氏肺炎菌導致的骨與關節感染。
10.多種細菌混合感染
由多種細菌混合感染，包括懷疑感染部位(腹腔內、皮膚和軟組織、上下呼吸道、婦科)存在需氧菌和厭氧菌的感染。
為了減少耐藥細菌的產生和保持本品及其他抗菌藥物的有效性，本品應只用于治療或預防經證實或有確鑿證據懷疑是由細菌所引發的感染。當培養和敏感度信息可用時，在選擇或修改抗生素療法時應予以考慮。如果缺少這些數據，本地流行病學和敏感度模式可能對療法的經驗性選擇有幫助。
在治療前應進行適當的細菌培養以及做藥敏試驗，以便確認引起感染的微生物，并且確定致病菌對本品的敏感程度。
基于本品對如下文所羅列的革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧細菌具有廣譜的抗菌活性，因此，將其用于治療混合感染以及在藥敏試驗結果尚未報出時進行經驗性治療均十分見效。然而，雖然在藥敏試驗結果報出之前，可以使用本品進行治療，但一旦獲得藥敏結果或治療無臨床反應時，仍需要修正治療方案，
嚴重感染時，可在藥敏試驗結果報出之前開始使用本品作經驗性治療。
本品與氨基糖苷類抗生素聯合治療綠膿桿菌某些菌株的感染有協同作用。特別是在病人宿主防御系統受損的情況下，聯合用藥的治療是成功的。兩種藥物均應使用全治療劑量。一旦細菌培養和藥敏試驗結果報出，應調整抗生素的治療。
在治療中性粒細胞減少癥的病人時，應使用全劑量的本品以及某一種氨基糖苷類抗生素，對于鉀儲備低下的病人要警惕可能出現低鉀血癥，在這類病人應定期測定電解質水平。
【規格](1) 2.25g(C23H27N5 O7S 2.0g與C10H12N4O5 S 0.25g) (2) 4.5g(C23H27N5 O7S 4.0g與C10H12N4O5 S 0.5g)
[用法用量]
1.劑量
本品必須緩慢靜脈滴注給藥(例如，給藥時間20~30分鐘以上)。
成人與12歲及12歲以上的青少年
腎功能正常的成人和青少年的常用劑量為每8小時給予4.5g本品。
每日的用藥總劑量根據感染的嚴重程度和部位增減，劑量范圍可每6小時，8小時或12小時一次，從一次2.25g~4.5g本品。
當本品與另一種抗生素(如:氨基糖苷類藥物)合用時，必須分別給藥。β-內酰胺類在體外可導致氨基糖苷類藥物的大量失活。本品與氨基糖苷聯合用藥時應分別配制、稀釋，分別給藥。(見【藥物相互作用])
2.腎功能不全
腎功能不全患者(肌酐清除率≤40mL/分鐘)或者血液透析患者，應當根據實際的腎功能損害程度調整本品靜脈用藥的劑量和間隔時間。合用氨基糖苷類治療的醫院獲得性肺炎患者，應當根據生產商的建議調整氨基糖苷類的劑量。腎功能不全患者使用本品的每日推薦劑量如下:
血液透析的患者，除醫院獲得性肺炎外，其他所有適應癥的最大劑量為2.25g q12h。醫院獲得性肺炎的最大劑量為2.25gq8h。因為血液透析可以清除給藥劑量的30%到40%，所以血液透析當天，每次透析操作以后，需要另外加用本品0.75g。連續非臥床腹膜透析(CAPD)患者不需要另外加用本品。
3.療程
本品的常規療程為7~10天，但是治療醫院獲得性肺炎的推薦療程為7~14天。任何情況下，都應當根據感染的嚴重程度和患者的臨床病情及細菌學進展情況，決定治療的療程。
4.兒童患者
對于9月齡以上、體重不超過40千克、腎功能正常的患闌尾炎和/或腹膜炎的兒童，本品推薦劑量為哌拉西林100mg/他唑巴坦12.5mg/每公斤體重，每8小時一次。對于在2~9個月的兒童患者，基于藥代動力學模型，本品的推薦劑量為哌拉西林80mg/他唑巴坦10mg/每公斤體重，每8小時一次。(見【兒童用藥】和【藥代動力學])。體重超過40千克腎功能正常的兒童患者應該接受成人劑量。
對腎功能損害的兒童患者，本品尚無推薦劑量。
5.復溶和稀釋使用說明
靜脈用藥
對于普通包裝制劑，取適量下文中所列的任何一種相容的復溶稀釋液來復溶本品，稀釋液用量標準為:每克哌拉西林用5ml稀釋液。2.25g、3.375g和4.5g本品可分別用10ml、15ml和20ml相容的復溶稀釋液來復溶(可輕敲藥瓶使藥物粉末松散)。打旋直至溶解(溶解過程如有團塊附著瓶壁，可輕敲藥瓶直至團塊溶解)，
復溶后的藥物應當立即使用，沒有使用的部分在室溫下(20℃~25℃)放置24小時后應當丟棄，或在冷藏保存(2℃~8℃)48小時后丟棄。
相容的復溶稀釋液
0.9%氯化鈉注射液、滅菌注射用水#、5%葡萄糖注射液、抑菌鹽水/對羥基苯甲酸酯、抑菌水/對羥基苯甲酸酯、抑菌鹽水/苯甲醇、抑菌水/苯甲醇。
復溶好的本品應當采用下列相容的靜脈用藥的稀釋液進一步稀釋(推薦每次給藥的體積為50mL~150mL)。靜脈滴注給藥時間至少為30分鐘以上，滴注期間最好停止原來的靜脈輸液。
相容的靜脈用藥稀釋液
0.9%氯化鈉注射液、滅菌注射用水#、5%葡萄糖注射液、6%右旋糖酐氯化鈉注射液。
*推薦每次用藥的滅菌注射用水最大體積為50mL
本品不能加到血制品或白蛋白水解產物中。
由于相容性尚未得到確證，本品不應在注射器或灌注瓶中與其它藥物混合。
由于化學的不穩定性，本品不應與只含碳酸氫鈉的溶液同時使用。
本品可以用攜帶式靜脈輸液泵給藥
不相容的靜脈用藥稀釋液
本品與乳酸林格氏注射液不相容。
6.本品復溶后的穩定性
本品經相容性稀釋液稀釋后在玻璃或塑料容器(塑料注射器，靜脈輸液袋和輸液管)中保持穩定。
復溶后的藥物應當立即使用，沒有使用的部分在室溫下(20℃~25℃)放置24小時后應當丟棄，或在冷藏保存(2℃~8℃)48小時后丟棄。復溶后的藥物不能冷凍。
藥物配制在靜脈輸液袋后穩定性研究表明，室溫條件下24小時內是穩定的(復溶后藥物的效價、溶液的pH值和溶液的澄清度)，冷藏條件下在1周內保持穩定。本品不含防腐劑，操作時應當采用適當的無菌技術。
室溫條件下，便攜式靜脈輸液泵中的本品在12小時內保持穩定，每劑藥物均霧溶解稀釋到37.5ml或25mL，每天的給藥溶液量可通過無菌操作轉移到藥物儲存器(靜脈輸液袋或藥液筒)中。按照藥物儲存器生產廠的說明將儲存器連接到預先設定好程序的便攜式靜脈輸液泵上，使用便攜式靜脈輸液泵給藥時本品的穩定性不受影響。
只要是溶液和容器的條件允許，注射藥品用藥前均應目檢，以確定是否存在顆粒物質和變色現象。
[不良反應]
最常見的不良反應為腹瀉(每100個患者中有1至10個出現)
在最嚴重的不良反應中偽膜性結腸炎和中毒性表皮壞死松解癥在10000個病人中發生1至10例。從現有數據中無法估計全血細胞減少癥、過敏性休克、Stevens-Johnson綜合征的發生頻率。
在下表中，按系統器官分類和MedDRA-首選術語列出不良反應。在各個頻率分組內，不良反應按嚴重性減序列出。
| 系統器官分類 | 很常見≥ 1/10 | 常見≥ 1/100 至<1/10 | 少見(≥1/1,000至<1/100) | 罕見 (≥1/10,000 至<1/1,000) | 頻率未知(從現有數據無法估計) |
| 感染及侵染 | 念珠菌感染* | 偽膜性結腸炎 | |||
| 血液及淋巴系統異常 | 血小板減少、貧血* | 白細胞減少 | 粒細胞缺乏癥 | 全血細胞減少癥*、中性粒細胞減少、溶血性貧血*、血小板增多癥*、嗜酸性粒細胞增多癥* | |
| 免疫系統異常 | 類過敏休克*、過敏性休克*、過敏樣反應*、過敏反應*、超敏* | ||||
| 代謝和營養異常 | 低鉀血癥 | ||||
| 精神疾病 | 失眠 | ||||
| 神經系統異常 | 頭痛 | ||||
| 血管系統異常 | 低血壓、靜脈炎、血栓性、靜脈炎、潮紅 | ||||
| 呼吸系統、胸及縱膈疾病 | 鼻衄 | 嗜酸性粒細胞肺炎 | |||
| 胃腸系統異常 | 腹瀉 | 腹痛、嘔吐、便秘、惡心、消化不良 | 口腔粘膜炎 | ||
| 肝膽系統異常 | 肝炎*、黃疸 | ||||
| 皮膚和皮下組織異常 | 皮疹、瘙癢 | 多形性紅斑*、蕁麻疹、斑丘疹* | 中毒性表皮壞死松解癥* | Stevens-Johnson綜合征*、表皮剝脫性皮炎、藥物反應伴噬酸性粒細胞增多和全身性癥狀 (DRESS)*、急性全身發疹性膿皰病(AGEP)*、大皰性皮炎、紫癜 | |
| 肌肉骨胳、結締組織和骨骼系統異常 | 關節痛、肌痛 | ||||
| 腎臟和泌尿系統異常 | 腎功能衰竭、腎小管間質性腎炎* | ||||
| 全身疾病和給藥部位異常 | 發熱、注射部位反應 | 寒戰 | |||
| 各類檢查 | 丙氨酸轉氨酶升高、天冬氨酸轉氨酶升高、總蛋白降低、血白蛋白降低、直接庫姆斯試驗陽 性、血肌酐升高、血堿性磷酸酶升高、血尿素升高、活化部分凝血活酶時間延長 | 血糖降低、血膽紅素升高、凝血酶原時間延長 | 出血時間延長、y-谷氨酰轉移酶升高 |
*上市后發現的不良反應
哌拉西林治療與囊性纖維化患者發熱和皮疹的發病率增加有關。
可疑不良反應的報告
在藥品獲得上市許可后，報告可疑不良反應非常重要，以便持續監測藥品效益與風險平衡。醫療專業人員應報告任何疑似不良反應。
臨床試驗經驗
因為開展臨床試驗的條件各不相同，在某種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一種藥物在臨床試驗中的不良反應率直接比較，并且可能無法反映在臨床實踐中觀察到的不良反應率。
在初步臨床研究中，在3期試驗中全球有2621名患者接受了本品治療。在關鍵的北美單一療法臨床試驗中(n=830名患者)，報告的不良事件中有90%的嚴重程度為輕度至中度，并且實際上很短暫。但是，在全球接受治療的患者中，3.2%的患者由于皮膚(1.3%)(包括皮疹和瘙癢)、胃腸道系統(0.9%)(包括腹瀉、惡心和嘔吐)、以及過敏反應(0.5%)等不良事件而停止使用本品。
醫院獲得性肺炎試驗
進行了兩項醫院獲得性下呼吸道感染的試驗。在其中一項研究中，222名患者使用本品治療，給藥方案為每6小時4.5g(與一種氨基糖苷類藥物聯合用藥)，215名患者使用亞胺培南/西司他丁(500mg/500mgq6h)(與一種氨基糖苷類藥物聯合用藥)。在這項試驗中，有402名患者報告治療引發不良事件，其中哌拉西林/他唑巴坦組有204名(91.9%)，亞胺培南/西司他丁組有198名(92.1%)。哌拉西林/他唑巴坦組的25名(11.0%)患者和亞胺培南/西司他丁組的14名(6.5%)患者(p>0.05)由于不良事件而停止了治療。
第二項試驗使用了每4小時3.375g(與一種氨基糖苷類藥物聯合用藥)的給藥方案。
其他試驗:腎毒性
一項在1200名成人危重患者中進行的隨機、多中心、對照試驗發現，哌拉西林/他唑巴坦是腎衰竭的風險因素(比值比為1.7，95%CI為1.18至2.43)，且與其他β-內酰胺抗菌藥物相比，本品會導致腎功能恢復延遲(見【注意事項])。
兒科
針對兒科患者的本品研究表明，其安全特性與在成年人患者身上觀察到的類似。在針對嚴重腹腔內感染(包括闌尾炎和/或腹膜炎)兒科患者的一項前瞻性、隨機、比較性、開放性臨床試驗中，273名患者使用本品(每8小時每公斤體重112.5mg)治療，269名患者使用頭孢噻肟(每公斤體重50mg)和甲硝噠唑(每公斤體重7.5mg)每8小時給藥治療。在這項試驗中，有146患者報告治療引發不良事件，其中本品組有73名(26.7%)，頭孢噻肟/甲硝噠唑組有73名(27.1%)。本品組的6名患者(2.2%)和頭孢噻肟/甲硝噠唑組的5名患者(1.9%)由于不良事件而停止用藥。
不良實驗室事件(參閱“藥物臨床試驗”)
在報告的試驗中(包括使用更高劑量本品和一種氨基糖苷類藥物聯合用藥的醫院獲得性下呼吸道感染)，實驗室參數的改變包括:
血液一血紅蛋白和血細胞比容降低、血小板減少、血小板計數增加、嗜酸粒細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少。這些患者退出治療;部分患者出現伴隨的全身癥狀(例如發熱、發冷、寒戰)。
凝血一直接庫姆斯試驗陽性、凝血酶原時間延長、部分凝血活酶時間延長
肝功能一AST (SGOT)、ALT (SGPT)、堿性磷酸酶、膽紅素的短暫性升高
腎一血清肌酸酐，血尿素氮升高
其他實驗室事件包括電解質異常(也即是鈉、鉀和鈣的升高和降低)、高血糖、總蛋白或白蛋白減少、血糖降低、y-谷氨酰轉移酶升高、低鉀血癥和出血時間延長。
上市后經驗
除了表1和表2所列的不良藥物反應，在本品獲準上市后的使用中發現以下不良反應。
由于這些反應是由一組數目不確定的人群自發報告，因此不可能確切分析其發生頻率或確定和藥物暴露之間的因果關系。
肝膽一肝炎、黃疸，血液一溶血性貧血、粒細胞缺乏、全血細胞減少;免疫一超敏、過敏性/過敏樣反應(包括休克);腎一間質性腎炎;呼吸系統一嗜酸細胞性肺炎;皮膚和附屬物一多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、藥物反應伴噬酸性粒細胞增多和全身性癥狀(DRESS)、急性全身發疹性膿皰病(AGEP)、剝脫性皮炎。
關于哌拉西林的額外經驗
注射用哌拉西林也有以下不良反應報告:
骨骼-肌肉松弛延長:
本品上市后經驗表明，兒科患者中的安全特性與在成年人患者身上觀察到的類似。
[禁忌]
對列在【成份】中的本品的活性物質，任何其他青霉素-抗菌藥物，或任何輔料成份超敏的患者。
對任何其他β-內酰胺類活性物質(例如頭孢菌素、單酰胺菌素或碳青霉烯)有急性嚴重過敏反應的病史。
對β-內酰胺酶抑制劑有過敏反應史者。
【注意事項】
1.特別警告
選擇本品治療患者時，應根據感染嚴重程度和對其他合適的抗菌藥物的耐藥普遍性等因素，考慮使用廣譜半合成青霉素的話當性
開始本品治療前，應仔細詢問既往對青霉素、其他β-內酰胺類藥物(例如頭孢菌素、單酰胺菌素或碳青霉烯)和其它過敏原的超敏反應情況。
有報道顯示，接受青霉素(包括哌拉西林/他唑巴坦)治療的患者可發生嚴重(有時是致命性的)超敏反應(過敏性/過敏樣反應【包括休克])。這些過敏反應更易發生在對多種過敏原有過敏史的患者中。發生嚴重超敏反應時需要停用此抗生素，并可能需要給予腎上腺素或采取其他緊急措施。
一本品會否起嚴重的皮膚不良反應，例如:Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解癥，藥物反應伴噬酸性粒細胞增多和全身性癥狀和急性全身發疹性膿皰病(見【不良反應])。若患者出現皮疹，應密切觀察，若損傷加重，則停用本品。
幾乎所有抗菌藥物(包括本品)的應用都有艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)的報告，其嚴重程度可表現為輕度腹瀉至致死性結腸炎，抗菌藥物治療可引起結腸正常菌群的改變，導致艱難梭菌的過度生長
艱難梭菌產生的毒素A和毒素B促使艱難梭菌相關性腹瀉(CDAD)的病情惡化。產生劇毒的艱難梭菌株會引起發病率和死亡率升高，因為抗菌藥物治療可能對這些感染無效，有可能需要結腸切除。對于所有使用抗菌藥物后出現腹瀉的患者，必須考慮到CDAD的可能。由于曾經有給予抗菌藥物治療之后超過2個月發生CDAD的報道，因此需仔細詢問病史。
如果懷疑或確定CDAP，可能需要在正使用的抗菌藥物中停用不直接針對艱難梭菌的抗菌藥物，應按照臨床指征開始適當的液體和電解質管理、蛋白質補充、艱難梭菌的抗菌治療、以及外科評估。
2.注意事項
使用-內酰胺類抗生素(包括哌拉西林)治療的部分患者可有出血表現。這些反應常與凝血試驗(如凝血時間、血小板聚集和凝血酶原時間)異常有關，并多見于腎衰竭患者。如果有出血的表現，應當停用抗生素治療(本品)，并采取相應的治療措施。
據觀察，與本品給藥相關的白細胞減少/中性粒細胞減少是可逆的，并且在長期用藥的情況下最常出現。
應定期評估患者的造血功能，尤其是對于長期治療(即≥21天)
和其他青霉素類藥物一樣，若高于推薦的靜脈給藥劑量，患者可能會出現驚厥形式的神經系統并發癥(特別是患者患有腎功能損害時)。
在本品中，每克哌拉西林共含有2.35mEq (54mg) 的Nat(鈉離子)。治療需要限制鹽攝入的患者時，可以考慮這一點。鉀儲備較低的患者應定期測量電解質，并且，對于鉀儲備可能較低以及接受細胞毒性治療或利尿劑的患者，應考慮低鉀血癥的可能性。
本品治療可能導致出現耐藥菌，其可能導致雙重感染
和其他半合成青霉素類一樣，哌拉西林的使用可使囊性纖維化患者發熱和皮疹發生率升高。
在缺乏確診或高度可疑細菌感染的證據或缺乏預防用藥的指征下，處方給予哌拉西林和他唑巴坦可能不會使患者受益卻增加耐藥菌發生的風險。
本品治療過程中可出現白細胞減少和中性粒細胞減少，尤其是療程延長者。因此應該定期檢查造血功能。
危重串者中的腎毒性
黑零育審患者中進行的隨機，多中心，對照試驗發現，使用本品是腎衰竭的獨立風險因素，目與其他B-內酰胺抗菌藥物相比，本品會導致腎功能恢復延遲(見【不良反應])。基于此研究，危重患者人群應考慮采用替代治療方案。如果替代治療方案不足或不可用，請在使用本品治療期間監測腎功能(見【用法用量])
本品和萬古霉素聯用可能伴隨急性腎損傷的發生率升高。(見【藥物相互作用])
對于肌酐清除率≤40ml/min的患者和透析患者(血液透析和CAPD)，應基于腎功能受損程度減小本品的靜脈輸注劑量(見【用法用量])。
對駕駛和使用機械能力的影響
未開展對駕駛和使用機械能力影響方面的研究，
3.實驗室檢查
應當定期檢查造血功能，特別是長期治療(即≥21天)的患者(見【不良反應])。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
1.妊娠
風險總結
沒有孕婦使用本品的數據或者數據量有限，
動物研究顯示，本品有發育毒性，但是在達到母體中毒劑量時未發現有致畸性的證據。
哌拉西林和他唑巴坦可穿過人類胎盤。然而，孕婦患者中的哌拉色林和/或他唑巴坦數據不足，因此無法獲知藥物相關的重大出生缺陷和流產風險。當在器官形成期間經靜脈給予哌拉西林/他唑巴坦(劑量分別為哌拉西林和他唑巴坦人給藥劑量的1至2倍和2至3倍，
按體表面積計算[mg/m])時，未在大鼠或小鼠中觀察到胎仔結構異常。然而，在大鼠中進行的發育毒性和圍產期/產后研究中(在交配前和整個妊娠期或從妊娠第17天到哺乳第21天接受腹腔給藥，劑量低于按體表面積計算的人用每日最大推薦劑量[mg/m])，觀察
到母體毒性存在時的胎仔毒性(見數據)
對于適應人群，重大出生缺陷和流產的背景風險未知。在美國普通人群中，臨床確認妊娠中的重大出生缺陷和流產的預計背景風險分別為2-4%和15-20%。
動物數據
數據
在小鼠和大鼠的胚胎-胎仔發育研究中，妊娠動物在器官形成期間接受最高為3000/750mg/kg/天的哌拉西林/他唑巴坦靜脈注射劑量。直到最高評估劑量(分別為哌拉西林和他唑巴坦人給藥劑量的1至2倍和2至3倍，按體表面積計算[mg/m2])也未在小鼠和大鼠中觀察到致畸證據。在500/62.5mg/kg/天或以上(最低代表哌拉西林和他唑巴坦人給藥劑量的0.4倍，按體表面積計算[mg/m])的母體毒性劑量時，大鼠中胎仔體重出現下降。
在一項生育力和一般生殖研究中，大鼠從交配前到妊娠期結束接受他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦組合腹腔給藥，該研究報告在640mg/kg/天的他唑巴坦劑量(即為按體表面積計算的人他唑巴坦給藥劑量的4倍)時，存在母體毒性目窩仔數減少:在>640/160mg/kg/天的哌拉西林/他唑巴坦劑量(即分別為按體表面積計算的哌拉西林和他唑巴坦人給藥劑量的0.5倍和1倍)時，存在母體毒性，且窩仔數減少、骨化延遲及肋骨變異的胎仔數量增加。
從妊娠17天到哺乳期第21天接受他唑巴坦單獨腹腔給藥（劑量為≥320mg/kg/天，即為按體表面積計算的人給藥劑量的2倍）或哌拉西林/他唑巴坦組合腹腔給藥（劑量≥640/160mg/kg/天，即分別為按體表面積計算的哌拉西林和他唑巴坦人給藥劑量的0.5倍和1倍)后，在存在母體毒性的同時，大鼠的圍產期/產后發育受損(幼仔體重下降、死胎增加、幼仔死亡率升高)。
2.哺乳
風險總結
母乳可分泌出哌拉西林;他唑巴坦在人乳汁中的分泌濃度尚無相關研究。尚無關于哌拉西林和他唑巴坦對母乳喂養兒童或產乳產生影響的信息。應綜合考慮母乳喂養的發育和健康益處、母親對本品的臨床需求，以及本品或潛在的母親狀況對母乳喂養兒童的任何潛在不良影響。
3.生殖
大鼠生殖研究表明，經腹腔內給藥后，他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦聯合對生殖和交配沒有影響。
【兒童用藥]
已經有在成人及兒童患者中進行的藥代動力學和對照臨床研究的證據支持本品用于2個月或以上的患有闌尾炎和/或腹膜炎的兒童患者。其中包括一項前瞻性的、隨機、對比、開放的臨床研究，有542名2~12歲患有復雜性腹腔內感染的兒童患者，其中273名患者接受了本品。在2個月以下的兒童患者中的安全性及療效尚未確立(見【藥代動力學]和【用法用量])。
對腎功能損害的兒童患者，本品尚無推薦劑量。
[老年用藥]
年滿65歲的患者不會僅因為年齡因素而增加副作用風險。但出現腎損害時需調整劑量(見【用法用量])
通常，考慮到老年人較常出現肝臟、腎臟或心臟功能下降以及出現伴發病和合用其他藥物治療，老年人的劑量選擇應謹慎，通常先從劑量范圍的下限開始。
在本品中，每克哌拉西林含有54mg(2.35mEg)鈉。在常規建議劑量中，患者會接受648~864mg/天(28.2~37.6mEg)鈉。在鹽負荷檢查中，老年人群的尿鈉排泄可能會減弱。這對于充血性心力衰竭等疾病具有重要的臨床意義。
已知此藥物主要由腎臟排泄，而腎功能損害的患者對此藥物的毒性反應風險可能更大。由于老年患者的腎功能減退的可能性較大，在選擇劑量時應謹慎，監測腎功能有助于選擇合理的劑量。
[藥物相互作用]
1.氨基糖苷類
由于哌拉西林可使氨基糖苷類藥物在體外失活，因此建議本品與氨基糖苷類藥物分開給藥。當需要與氨基糖苷類藥物一起聯合使用時，本品和氨基糖苷類藥物應分開復溶、稀釋和給藥。本品不可與妥布霉素一起通過Y型管輸液。
在腎功能正常以及腎功能輕度或中度受損受試者中，哌拉西林單獨用藥或與他唑巴坦聯合使用不會顯著改變妥布霉素的藥代動力學。哌拉西林、他唑巴坦和M1代謝物的藥代動力學也沒有因妥布霉素給藥而顯著改變。
當氨基糖苷類藥物與哌拉西林一起用于需要血液透析的終末期腎病患者時，氨基糖苷類藥物(尤其是妥布霉素)的濃度會大幅降低，并且應進行監控。
2.丙磺舒
與其他青霉素類相似，本品與丙磺舒合并應用可使哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延長(哌拉西林的半衰期延長21%，他唑巴坦的半衰期延長71%)、腎臟清除率降低。然而兩藥的血漿峰濃度均未受影響。因為丙磺舒可以抑制哌拉西林和他唑巴坦經腎小管分泌。除非益處大于風險，否則丙磺舒不應與本品聯合給藥。
3.萬古霉素
研究發現，與單獨使用萬古霉素相比，本品與萬古霉素聯合使用的患者中急性腎損傷發生率上升(見【注意事項]).
需監測本品與萬古霉素聯合使用的患者腎功能，
未發現本品和萬古霉素存在藥代動力學相互作用。
4.口服抗凝藥物
與肝素、口服抗凝血劑以及其他可能影響凝血系統(包括血小板功能)的藥物同時使用時，應更頻繁地測試并定期監控凝血參數。
5.非去極化肌松藥
與維庫溴銨合用時，哌拉西林可延長維庫溴銨對神經肌肉的阻滯作用。由于作用機制相似，合用哌拉西林時可能會延長任何非去極化肌松劑的神經肌肉阻滯作用。
6.甲氨蝶呤
有限的數據表明，由于對腎臟分泌的競爭，甲氨蝶呤和哌拉西林合用可能降低甲氨蝶呤的清除。尚未評估他唑巴坦對甲氨蝶呤消除的影響。如果需要進行同時使用，應頻繁監控甲氨蝶呤血清濃度和甲氨蝶呤毒性的跡象和癥狀。
7.實驗室和其他診斷檢查的相互作用
有多種化學尿蛋白測量方法可能產生假陽性結果。用試紙進行的蛋白測量不受影響。
直接庫姆斯試驗結果可能為陽性。
已有報告稱，患者在接受哌拉西林/他唑巴坦注射后，使用Bio-Rad Laboratories Platelia曲霉菌EIA試劑盒測試結果會呈陽性，但之后發現患者無曲霉菌感染。已有報告稱，Bio-Rad Laboratories Platelia曲霉菌EIA試劑盒與非曲霉菌多糖和多聚呋喃糖具有交叉反應。因此，如果接受哌拉西林/他唑巴坦治療的患者出現陽性檢測結果應謹慎判讀，并通過其它診斷方法進行證實。
與其它青霉素一樣，本品給藥可導致銅還原法(CLINITEST®)檢查尿糖時出現假陽性反應。建議采用葡萄糖氧化酶介導的酶促反應檢測葡萄糖。
【藥物過量】
癥狀
目前已有哌拉西林/他唑巴坦過量的上市后報告。這些事件(包括惡心、嘔吐和腹瀉)中的大部分也在常規建議劑量下報告過。若高于建議的靜脈給藥劑量，患者可能會出現神經肌肉興奮或驚厥(特別是患者患有腎衰竭時)。
治療
出現用藥過量時，應停止哌拉西林/他唑巴坦治療。
目前尚無治療本品過量的專用解毒劑。
應根據患者的臨床表現給予支持和對癥治療。
可通過血液透析降低血清中過高哌拉西林或他唑巴坦濃度。本品單劑3.375g給藥后，血液透析清除的哌拉西林和他唑巴坦分別約相當于給藥劑量中哌拉西林和他唑巴坦成份的31%和39%。
[藥理毒理]
藥理作用
①作用機制
哌拉西林鈉是一種廣譜半合成β-內酰胺類抗生素，通過抑制細菌的隔膜形成和細胞壁的合成發揮殺菌作用，在體外對許多革蘭陽性和革蘭陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性。他唑巴坦鈉與青霉素結合蛋白的親和力較低，在體外幾乎無臨床相關的抗菌活性，但它是一種β-內酰胺酶酶抑制劑，對分子分類A的β-內酰胺酶酶[包括Richmond-Sykes分類Ⅲ(Bush分類2b和2b')類青霉素酶和頭孢菌素酶]有抑制作用，它對II和IV(2a和4)類青霉素酶的抑制能力差異較大，在推薦給藥劑量方案所達到的他唑巴坦濃度下，對染色體介導的β-內酰胺酶無誘導作用。
②抗菌譜
體外研究和臨床感染均已證明，哌拉西林/他唑巴坦對下列微生物中的多數分離株具有抗菌活性。
革蘭陽性菌:
金黃色葡萄球菌(僅限對甲氧西林敏感的分離株)
革蘭陰性菌:
不動桿菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌(β-內酰胺酶陰性、對氨芐西林產生耐藥性的分離株除外)、克雷伯氏肺炎菌、銅綠假單胞菌(與對該分離株敏感的氨基糖苷類藥物聯合用藥)。
厭氧菌:
脆弱擬桿菌屬(脆弱擬桿菌、卵形類桿菌、多形擬桿菌和普通擬桿菌)
已獲得以下體外數據，但臨床意義尚不明確。
對于下列微生物，哌拉西林/他唑巴坦的體外最小抑菌濃度(MIC)，至少有90%小于或等于敏感折點。但哌拉西林/他唑巴坦用于治療由這些細菌引起的臨床感染的安全性和有效性，尚未在充分和良好對照的臨床試驗中確證。
革蘭陽性菌:
糞腸球菌(僅限對氨芐西林或青霉素敏感的分離株)、表皮葡萄球菌(僅限對甲氧西林敏感的分離株)、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌(僅限對青霉素敏感的分離株)、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌;
革蘭陰性菌:
克氏檸檬酸桿菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、粘質沙雷菌、斯氏普羅威登斯菌、雷氏普羅菲登菌、沙門氏菌
厭氧菌:
產氣莢膜梭菌，吉氏擬桿菌，產黑普雷沃氏菌:
這些細菌不產β-內酰胺酶，僅對哌拉西林敏感。
③藥敏試驗方法
與對所有抗菌藥物的建議一樣，當獲得體外藥敏試驗的結果時，應定期向醫生報告，以闡明醫院獲得性和社區獲得性病原體的敏感特性。這些報告可以幫助醫生選擇最有效的抗菌藥物。
稀釋法:
使用定量法測定抗菌藥物的最小抑菌濃度(MICs)，MICs可用于評估細菌對抗菌藥物的敏感度。應使用標準化試驗方法測定MICs。標準化方法應以稀釋法(液體培養基或瓊脂培養基)為基礎，或者采用標準化的細菌接種量和標準化的哌拉西林和他唑巴坦粉末濃度。應使用連續稀釋的哌拉西林和固定濃度的他唑巴坦(4μg/mL)確定MIC值，測得的MIC值應根據表3中的標準進行判讀。
擴散法:
需要測量抑菌圈直徑的定量法也是一種評價細菌對抗菌藥物敏感度的可重復性方法。通過抑菌圈大小可以估計細菌對抗菌藥物的敏感度。抑菌圈大小應采用標準化試驗方法測定，并且需要采用標準化的細菌接種量。該方法采用浸染了100μg哌拉西林和10μg他唑巴
坦的紙片測試微生物對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度。表3為紙片擴散判讀標準。
厭氧菌法:
可通過參考瓊脂稀釋法確定厭氧菌對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度。
報告為S(“敏感”)表示感染部位的抗菌藥物濃度達到了抑制病原體生長的濃度，那么抗菌藥物將很可能抑制病原體的生長。報告為I(“中間”)表示結果不明確，并且如果微生物對臨床可行的替代藥物不完全敏感，應重復該試驗。若此類別藥物在機體感染部位可達生理性濃度或可大劑量給藥，該抗菌藥物在臨床上可能適用。該分類還可作為一個緩沖區，可防止小的不受控技術因素在結果判斷中造成嚴重的偏差。報告為R(“耐藥”)表示即使血液中抗菌藥物濃度可達到感染部位通常可達到的濃度仍不太可能抑制病原體的生長，應考慮選用其它療法。
④質量控制
標準化藥敏試驗操作規程需要采取質量控制措施，以便監測和確保試驗中使用的樣品、試劑以及試驗操作人員技術的準確度和精確度。哌拉西林/他唑巴坦標準粉末應處于表4所述的數值范圍內。質量控制菌株應采用耐藥機制和基因表達等內在生物學特性相關的特定菌株。這些用于微生物質量控制的特定菌株不具有臨床意義。
毒理研究
①遺傳毒性
哌拉西林/他唑巴坦在細菌回復突變試驗、程序外DNA合成(UDS)試驗、哺乳動物細胞基因突變(中國倉鼠卵巢細胞HPRT)試驗和哺乳細胞(BALB/c-3T3)轉化試驗中結果呈陰性。在體內試驗中，哌拉西林/他唑巴坦未引起大鼠染色體畸變。
②生殖毒性
大鼠靜脈滴注給予哌拉西林/他唑巴坦達1280/320mg/kg(按照體表面積折算，近似于人每日最大推薦劑量)時，未見生育力損傷的相關證據。
在小鼠和大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠動物在器官形成期靜脈注射給予哌拉西林/他唑巴坦最高達3000/750mg/kg/天(按照體表面積折算，哌拉西林和他唑巴坦在小鼠和大鼠中的給藥劑量分別為人給藥劑量的1-2倍和2-3倍)，未見致畸的相關證據。在大鼠母體毒性劑量(≥500/62.5mg/kg/天，按照體表面積折算，至少約為哌拉西林和他唑巴坦人給藥劑量的0.4倍)時，大鼠胎仔體重可見降低。
在一項生殖毒性試驗中，大鼠從交配前至妊娠期結束腹腔注射給予他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦，他唑巴坦在出現母體毒性的劑量(640mg/kg/天，按照體表面積折算，約為人他唑巴坦給藥劑量的4倍)下，可導致大鼠窩胎仔數量減少;哌拉西林/他唑巴坦劑量≥640/160mg/kg/天(按照體表面積折算，分別約為人哌拉西林和他唑巴坦給藥劑量的0.5倍和1倍)時，可見母體毒性，并伴有窩仔數減少、骨化延遲以及肋骨變異的胎仔數增加。
在大鼠圍產期發育毒性試驗中，大鼠自妊娠第17天至哺乳第21天腹腔注射給予他唑巴坦劑量≥320mg/kg/天(按體表面積折算，約為人給藥劑量的2倍)或腹腔注射給予哌拉西林/他唑巴坦≥640/160mg/kg/天(按照體表面積折算，分別約為人哌拉西林和他唑巴坦給藥劑量的0.5倍和1倍)，可見母體毒性，同時可見胎仔圍產期/產后發育受損(幼仔體重下降、死胎增加、幼仔死亡率升高)。
【藥代動力學]本品在多劑量靜脈給藥后藥代動力學參數的均值和變異系數(CV%)見表5.
分布:哌拉西林和他唑巴坦都是大約30%與血漿蛋白結合。哌拉西林或他唑巴坦與蛋白質結合不受其他化合物的影響。他唑巴坦代謝物與蛋白質結合可忽略不計。
哌拉西林和他唑巴坦廣泛分布在組織和體液內，包括腸粘膜、膽囊、肺、女性生殖組織(子宮、卵巢和輸卵管)、細胞間液和膽汁。平均組織濃度通常為血漿中濃度的50%至100%。和其他青霉素類藥物一樣，哌拉西林和他唑巴坦在無腦脊髓膜炎癥的受試者的腦脊液中分布較低(參閱表6)。
代謝:哌拉西林被代謝為微生物學活性很低的去乙基代謝物。他唑巴坦被代謝為無藥理和抗菌活性的單一代謝物。
排泄:健康受試者接受單個或多個本品劑量后，哌拉西林和他唑巴坦的血漿半衰期為0.7至1.2小時，并且不受劑量或輸液時長的影響。
哌拉西林和他唑巴坦都通過腎小球濾過和腎小管分泌經腎臟清除。68%給藥劑量的哌拉西林以原型藥形式迅速經尿液排出。他唑巴坦及其代謝物主要經腎臟排泄清除，80%給藥劑量以原型藥形式出現，其它的為單一代謝物。哌拉西林、他唑巴坦和去乙基哌拉西林也分泌至膽汁中。
特定人群:
腎功能受損
在對腎功能受損的受試者施用單劑量的哌拉西林/他唑巴坦后，哌拉西林和他唑巴坦的半衰期隨肌酐清除率的降低而增加。當肌酐清除率小于20mL/min時，與腎功能正常的受試者相比，哌拉西林半衰期為其兩倍，他唑巴坦半衰期為其四倍。對于接受常規建議日常劑量本品的患者，當肌酐清除率小于40mL/min時，建議調整本品劑量。請參閱【用法用量]了解關于治療腎功能受損的患者的具體建議。
血液透析會清除哌拉西林/他唑巴坦劑量的30%至40%，另外有5%的他唑巴坦劑量以他唑巴坦代謝物的形式移除。腹膜透析可分別移除哌拉西林和他唑巴坦劑量的大約6%和21%，最多16%劑量的他唑巴坦以他唑巴坦代謝物的形式移除。要了解接受血液透析患者的劑量建議，請參閱【用法用量]。
肝功能受損
與健康受試者相比，肝硬化患者的哌拉西林和他唑巴坦半衰期分別延長了大約25%和18%。但是肝硬化患者不一定因此而調整本品的劑量。
兒科
對2月齡及以上的兒科患者進行了哌拉西林和他唑巴坦藥代動力學研究。在年紀較小的兒童患者中，這兩種化合物的清除都比在年紀較大兒童患者和成人患者慢。
在人群藥代動力學分析中，將9月齡到12歲患者的估計清除率與成年人比較，人群均(SE)值為5.64(0.34)mL/min/kg。2-9月齡兒科患者的哌拉西林清除率估計值為此值的80%。在年齡小于2月齡的患者中，哌拉西林的清除率低于年紀較大兒童;但是這并不是劑量建議的充足理由。哌拉西林分布體積的人群均值(SE)為0.243(0.011)L/kg，并且與年齡無關。
老年患者
針對健康男性受試者(18-35歲(n=6)，65-80歲(n=12))進行了年齡對哌拉西林和他唑巴坦的藥代動力學的影響評估。與年紀較小的受試者比較，老年受試者的哌拉西林和他唑巴坦的平均半衰期分別增加32%和55%。這個差異可能是由于與年齡相關的肌酐清除率變化有關。
種族
針對健康男性志愿者進行了種族對哌拉西林和他唑巴坦的影響評估。在接受單次4/0.5g劑量的亞洲(n=9)和白種人(n=9)健康志愿者之間，沒有觀察到哌拉西林和他唑巴坦藥代動力學差異。
[貯藏]遮光，密閉，在10℃~25℃保存。
[包裝]中硼硅玻璃模制注射劑瓶、注射用無菌粉末用鹵化丁基橡膠塞與抗生素瓶用鋁塑組合蓋。10瓶/盒。
[有效期]24個月
[執行標準]國家藥品監督管理局標準YBH02852023
[批準文號]
(1) 2.25g (C23H27N5 O7S 2.0g與C10H12N4O5S 0.25g):國藥準字H20233288
(2) 4.5g (C23H27N5 O7 S 4.0g與C10H12N405S 0.5g):國藥準字H20233286
[上市許可持有人]
名稱:廣東金城金素制藥有限公司
注冊地址:廣東省中山市火炬開發區神農路10號
郵政編碼:528437
聯系方式:(0760)22830525(總機)
傳真:(0760) 22578279
網址:http://www.gdjcjs.com
【生產企業]
企業名稱:山東安信制藥有限公司
生產地址:濟南市歷城區董家鎮849號
郵政編碼:250105
電話號碼:400-127-7799
傳真號碼:0531-83128188
網址:www.qilu-pharma.com
魯公網安備 37030202000396號 